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Las Plantas productoras de drogas farmacéuticas

Las plantas productoras de drogas farmacéuticas (EXTRACTO)
Mariel Marder, Cristina Wasowski y Alejandro C. Paladini
Instituto de Química y Fisicoquímica Biológicas (IQUIFIB), UBA-CONICET

Más del cuarenta por ciento de los medicamentos que se usan en medicina humana son de origen vegetal. Entre ellos se encuentran sustancias que podrían reemplazar con ventajas a los productos químicos de síntesis que en la actualidad se utilizan en el tratamiento del insomnio, de la ansiedad y del estrés.  

En 1963 la química orgánica proveyó a la terapéutica con una droga sintética de gran efectividad para combatir la ansiedad. Químicamente se trataba de una benzodiazepina denominada diazepam cuyo nombre comercial es Valium® (figura 1). Aunque el diazepam y sus numerosas variantes tienen baja toxicidad y son bien tolerados, poseen sin embargo contraindicaciones, ya que producen acostumbramiento, efectos sedativos secundarios, son incompatibles con la ingesta de alcohol y producen trastornos en la memoria. Los químicos especializados en la síntesis orgánica han realizado grandes esfuerzos para mejorar las propiedades de las benzodiazepinas pero los compuestos más promisorios aún se encuentran en fase de estudio.

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Figura 1. El diazepam (Valium®) está formado por un anillo 1,4-diazepínico unido a un anillo bencénico. Para que esta molécula sea activa se requiere, además, un fenilo en la posición 5, un átomo o grupo captador de electrones en la posición 7 (Cl, Br, F, NO2) y preferentemente otro en la posición 2’. El diazepam ejercita su acción ansiolítica al unirse, con alta afinidad, al receptor cerebral para el ácido gamma amino butírico, denominado GABAA. (Ver recuadro ‘El receptor GABAA’).

Los flavonoides son potentes ansiolíticos

El IQUIFIB, en asociación con el laboratorio dirigido por J. H. Medina en el Instituto de Biología Celular de la Facultad de Medicina de la UBA, describió por primera vez en 1989, las propiedades canceladoras de la ansiedad (ansiolíticas) de un grupo de sustancias naturales: los flavonoides, que están presentes en las plantas usadas tradicionalmente para preparar infusiones (tés) tranquilizantes y sedativos (figura 2).

Lo mismo que las benzodiazepinas, todos estos flavonoides se unen al receptor GABAA y ejercen su acción farmacológica por un mecanismo similar al de ellas (ver recuadro ‘El receptor GABAA’).

Como la actividad de las benzodiazepinas requiere que sus moléculas tengan grupos con afinidad hacia los electrones (ver epígrafe de la figura 1), pensamos que la introducción de estos grupos en los flavonoides podría incrementar su afinidad por el receptor GABAA y también su actividad farmacológica. Elegimos a la flavona para realizar estas adiciones porque su molécula está libre de sustituyentes, lo que permite explorar con mayor facilidad la influencia de la ubicación de los grupos añadidos.

Los resultados reunidos en la tabla 1 indican que la inclusión de átomos de bromo (Br), cloro (Cl) o flúor (F) y de grupos nitro (NO2), en determinadas posiciones en la molécula de la flavona, incrementa su afinidad por el receptor GABAA. Las posiciones 6 y 3’ son las más efectivas mientras que las posiciones 3, 2’, 4’ y 5’ son desfavorables.

La naturaleza e intensidad de la actividad farmacológica de los derivados semisintéticos de la flavona están vinculadas con la magnitud de su afinidad por el receptor GABAA.

Dos compuestos muy interesantes son el 6,3’-dinitroflavona y el 6-bromo-3’-nitroflavona. Ambos son más activos que el diazepam para combatir la ansiedad y no producen efectos sedativos secundarios.

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Figura 2. Los flavonoides activos representados en esta figura fueron aislados por los autores de este artículo de las plantas medicinales indicadas. Todos ellos derivan de la flavona, o fenil benzo pirona, que también es ansiolítica.

El farmacóforo de los flavonoides

Todas las modificaciones químicas realizadas con la flavona tuvieron una inspiración empírica y fueron el resultado de un azar aprovechado en forma inteligente. Sin embargo, para progresar en esta empresa se necesita una guía más racional. Un posible camino para ello sería conocer la estructura, o las características moleculares más salientes, de la región en el receptor GABAA que une a los flavonoides. La zona donde una macromolécula une una sustancia que la afecta se llama sitio de unión. En el caso de que la molécula sea un medicamento (fármaco) el sitio de unión se denomina farmacóforo.

La existencia de una biblioteca de más de 120 compuestos flavonóidicos naturales o sintéticos, cuya afinidad por el receptor GABAA conocíamos, nos permitió estudiar el farmacóforo del receptor GABAA aplicando dos métodos complementarios:

El análisis del grado de superposición de la estructura de la molécula de cada uno de estos compuestos con la de una sustancia con gran afinidad por el receptor, como lo es el diazepam.

2. El estudio cuantitativo de la relación entre la estructura y la actividad mediante el procedimiento computacional llamado QSAR, acrónimo de la expresión inglesa Quantitative Structure Activity Relationship. El procedimiento correlaciona una actividad biológica común a esta familia de compuestos, con sus características estructurales, atómicas, grupales o moleculares, que se cuantifican a través de parámetros fisicoquímicos (detalles sobre el QSAR pueden encontrarse en <http://www.netsci.org /Science/ Compchem/ feature19.html>).

Estos estudios generaron el modelo de farmacóforo que se muestra en la figura 3. Este reúne las características más salientes que explicarían la afinidad de las diferentes estructuras flavonóidicas estudiadas. El paso siguiente, que consiste en predecir y sintetizar estructuras que han sido optimizadas para unirse al farmacóforo y que pueden ser aún más eficaces que las actuales, ya está en marcha.

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Figura 3. Farmacóforo para las flavonas, en el receptor GABAA, con una molécula de flavona en su interior. H: sitio dador de iones de hidrógeno (H+) que se unen a grupos con carga eléctrica negativa de la flavona o de sus derivados activos formando una unión química denominada puente de hidrógeno. L: ‘bolsillos’ lipofílicos (con afinidad para las grasas). S: regiones de interacción estérica. Estas zonas tienen características estructurales tales que impiden la unión al receptor de moléculas que tienen una conformación o un tamaño inadecuados, en las posiciones homólogas correspondientes. RE: sitio rico en electrones. Nótese que la flavona está representada en la misma posición que en la figura 2 pero usando un modelo de ‘esferas y barras’ (‘ball and stick’) que no indica las dobles ligaduras porque estas en realidad están delocalizadas y repartidas entre todos los carbonos de la molécula.